L’edificio, situato in Piazza Paganica, venne eretto nel 1541 per volere di Ludovico Mattei, duca di Paganica su progetto attribuito a Nanni di Baccio Bigio. Nel 1640 i Mattei fecero ampliare il palazzo verso via delle Botteghe Oscure su progetto di Bartolomeo Breccioli.
Lo caratterizza, al n. 4, un alto portale sovrastato da un balcone con balaustra tra finestre architravate che immette in un cortile a doppio ordine di logge. Dal 1928 l’Istituto è sede dell’Istituto per l’Enciclopedia Italiana. L’elegante ed ampia facciata, risultante dall’unione di due edifici fu completata, a coronamento, da un elaborato cornicione decorato con motivi araldici. Il palazzo poggia, in parte, sul teatro di Balbo, dedicato nel 13 a.C. da Lucio Cornelio Balbo.
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