Il palazzo fu costruito nel 1660 dal De Rossi, allievo del Bernini, probabilmente in occasione del matrimonio di Pompeo Muti Papazzurri con Maria Isabella Massimo. La galleria fu affrescata da Giovanni Francesco Grimaldi (1606-1680). Un'incisione dal 1699 mostra una grande residenza urbana costruito intorno ad un cortile aperto, accessibile attraverso un arco trionfale al centro di una struttura che collega due ali laterali (formando una "U"). Nel XVIII secolo il complesso residenziale fu preso in affitto dai pretendenti Stuart in esilio romano.
Uno dei grandi rimaneggiamenti che la costruzione ha subito fu la sopraelevazione realizzata nel 1919, quando Benedetto XV decise lo spostamento della Pontificia Università Gregoriana dal Palazzo Gabrielli-Borromeo ad una nuova sede più ampia. Il Palazzo Muti fu così venduto - insieme alla parte del palazzo Colonna che dominava l'altro lato della piazza - alla Santa Sede che v'insediò il Pontificio Istituto Biblico fino al 1948.
Il palazzo diventò nel 2005 di proprietà Bruschi; acquistato in seguito dalla Beni Stabili SGR, oggi è di proprietà mista.
Il palazzo conserva al proprio interno una straordinaria Galleria affrescata. Gli affreschi sono considerati una delle opere migliori di Giovan Francesco Grimaldi che le dipinse con straordinaria maestria alla metà del XVII secolo.
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