Il palazzo fu destinato a sede della Zecca Pontificia da Giulio II Della Rovere (1503-1513), adattando alla nuova funzione un edificio preesistente, sembra ad opera di Bramante. L’attuale facciata, realizzata intorno al 1520 per volere di Leone X Medici (1513-1521), si deve invece a Antonio da Sangallo il Giovane (1483-1546).
Nel 1665 divenne sede del Banco di Santo Spirito, fondato da Paolo V Borghese (1605-1621) nel 1605; in questa occasione l’interno dell’edificio fu nuovamente adattato alla sua nuova funzione per opera dell’architetto Giovanni Tommasi Ripoli. L’edificio, a pianta trapezoidale, ha la facciata lievemente concava con un basamento bugnato dove aprono la porta e due finestre; la parte superiore è divisa da quattro lesene su alto basamento, che inquadrano un arco al centro, mentre ai lati sono due finestre divise da due elementi circolari.
Per questi elementi il Sangallo si è ispirato certamente agli archi trionfali dell'antica Roma.
Nella parte alta del prospetto sono situate due statue barocche simboleggianti la Carità e la Frugalità. Tra le due statue, a coronamento della facciata, è posto lo stemma di Paolo V. Al centro dell'arco, sopra l'entrata principale, è lo stemma di Clemente IX Rospigliosi (1667-1669) e un'iscrizione che ricorda l'anno della fondazione del Banco di Santo Spirito. Paolo V era uno scaltro finanziere e incoraggiò i Romani a depositare il loro denaro nella banca offrendo come garanzia l'ospedale di Santo Spirito. Anche l'ospedale trasse i benefici dal sistema. Il Banco di Santo Spirito esiste ancora oggi ma fa parte della Banca di Roma. Il palazzo è chiuso al pubblico ed è visibile solo dall'esterno.
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