La première référence officielle à l'église de San Paolo alla Regola se trouve dans une bulle du pape Urbain III de 1186, qui l'identifie à la paroisse de San Lorenzo in Damaso.
Mais ce lieu de culte important, chargé de spiritualité et d'histoire, serait né, ou plutôt aurait été construit, à une époque encore plus lointaine, autour de la première résidence romaine de l'apôtre Paul, près de l'actuel Quartier Juif.
Sa prédication passionnée et courageuse l'a conduit à s'opposer au statu quo et, en tant que civis romanus, il a exigé de se soumettre au jugement de l'empereur. Après plusieurs années d'assignation à résidence, il fut persécuté et enfin décapité par Néron en 64 ou 67 après Jésus-Christ.
Plus tard, ses quartiers furent d'abord transformés en oratoire, puis en église au IVème siècle.
En 1594, San Paolo alla Regola fut concédée aux Augustins déchaussés, qui la cédèrent à leur tour en 1619 aux frères du Tiers Ordre Régulier de Saint François de la Nation Sicilienne, qui établirent dans le bâtiment situé à gauche de l'église un Collegium Siculum, lieu de formation et d'étude.
L'église a été entièrement reconstruite à la fin du XVIIème siècle sur un projet de l'architecte bolonais Giovanni Battista Bergonzoni, mais la façade n'a été achevée qu'en 1728 par Giuseppe Sardi sur un projet de Giacomo Cioli. L'élévation antérieure est divisée en deux ordres ; dans la partie supérieure se trouve une fenêtre surmontée d'un bas-relief représentant Saint Paul ; dans la partie inférieure, six pilastres encadrent le portail d'entrée et les deux portes latérales. L'inscription « GENTIUM DOCTORI DIVO PAULO APOSTOLO COLLEGIUM SICULUM TERT ORD S. FRANCISCI » (Collège sicilien du Tiers Ordre de Saint François, dédié à Saint Paul Maître des Gentils) sépare les deux ordres.
L'intérieur a la forme d'une croix grecque avec quatre chapelles aux angles. Au fond, se trouve la grande abside ornée de fresques sur les récits de la vie de Saint Paul, réalisées par Luigi Garzi. L'église abrite également une image miraculeuse de Marie allaitante, connue sous le nom de Madonna delle Grazie, datant du XIVème siècle.
L'église conserve aussi des œuvres de Giovanni Battista Lenardi, Raffaele Stern, Michele Rocca, Giacinto Calandrucci et Francesco Mazzola, connu sous le nom de Parmigianino.
Dans les années 1970, lors de la restauration de certains bâtiments autour de l'église et du Palazzo Specchi du XVIème siècle, d'importantes structures de l'époque romaine ont été mises au jour. L'Insula de San Paolo alla Regola est aujourd'hui l'un des lieux les plus intéressants de la Rome souterraine, un voyage dans le temps qui raconte la longue histoire de la construction d'un coin de la ville derrière de l'île du Tibre.
Aire sacrée de Largo di Torre Argentina
Le Grand Temple
Fontana delle Tartarughe - Fontaine des Tortues
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