Die erste Erwähnung dieser sehr alten Kirche in Rione Regola, nur wenige Schritte von San Paolo alla Regola entfernt, fällt in die Zeit des Pontifikats von Paschalis II. zu Beginn des 12. Aus dieser Zeit stammt der schöne romanische Glockenturm aus Backstein mit doppel- und dreiflügeligen Fenstern. Eine im Inneren erhaltene Tafel informiert uns darüber, dass die Kirche 1143 von Innozenz II. neu geweiht wurde, wobei nicht bekannt ist, nach welchen Ereignissen. Eine Bulle Urbans IV. aus dem Jahr 1264 nennt sie „Sancta Maria in Monticellis Arenulae“, ein Name, der vielleicht darauf zurückzuführen ist, dass sie auf einer Anhöhe („Monticello“ auf Italienisch) errichtet wurde, um sie vor den Überschwemmungen des Tibers zu schützen. Der Kirche ging ein Portikus voraus, der heute verschwunden ist, und sie besaß im Inneren einen kosmischen Chor, der in einigen Quellen auf das Jahr 1227 datiert wird.
Außer dem Glockenturm, der zu Beginn des 17. Jahrhunderts aus Stabilitätsgründen von sieben auf fünf Stockwerke reduziert wurde, sind von der mittelalterlichen Kirche nur noch der dreischiffige Grundriss der Basilika und ein Fragment eines Apsidenmosaiks mit dem Antlitz Christi erhalten. Auf Veranlassung von Clemens XI. wurde die Kirche 1716 von Matteo Sassi vollständig umgebaut: Giuseppe Sardi, einer der interessantesten Architekten, die zu Beginn des 18. Jahrhunderts in Rom tätig waren und der einige Jahre später die Rokokofassade von Santa Maria Maddalena entwarf, arbeitete auch an der neuen Barockfassade mit. Im Jahr 1860 wurde die Kirche erneut von Francesco Azzurri restauriert. Durch diese Arbeiten erhielt die Kirche ihr heutiges Aussehen, wobei die ursprüngliche Anordnung beibehalten wurde. Das Innere der Kirche, das ebenfalls im 18. Jahrhundert restauriert wurde, beherbergt Werke von beträchtlichem künstlerischen Wert, darunter ein Fresko der Geißelung, das Antonio Carracci (16. Jahrhundert) zugeschrieben wird, und ein Holzkruzifix aus dem 14. Jahrhundert, das Pietro Cavallini zugeschrieben wird.
Ein Kuriosum: Die Kirche war die erste Ruhestätte des 21-jährigen Goffredo Mameli, des Verfassers der Worte der Hymne von Italien. Mameli wurde während der Kämpfe zur Verteidigung der Stadt im letzten Akt der kurzen römischen Republik von 1849 verwundet und in das nahe gelegene Hospiz der Kirche Trinità dei Pellegrini gebracht, wo er am 6. Juli an Septikämie starb. Von der Kirche Santa Maria in Monticelli wurde sein Leichnam in die Kirche Santissime Stimmate und dann, nach dem Bruch der Porta Pia, auf den Monumentalfriedhof Verano überführt. Seine sterblichen Überreste ruhen heute im Mausoleo Ossario Garibaldino auf dem Janiculum-Hügel, wohin sie 1941 erneut überführt wurden.
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