Die erste offizielle Erwähnung der Kirche San Paolo alla Regola findet sich in einer Bulle von Papst Urban III. aus dem Jahr 1186, in der sie als eine von San Lorenzo in Damaso abhängige Pfarrei bezeichnet wird. Dieses bedeutende spirituelle und geschichtsträchtige Gotteshaus scheint jedoch zu einem noch ferneren Zeitpunkt entstanden zu sein, nämlich an der ersten römischen Residenz des Apostels Paulus, in der Nähe des antiken jüdischen Ghettos. Wegen seiner leidenschaftlichen und mutigen Predigten hatte Paulus mit dem Status quo kollidiert und als römischer Bürger (Civis romanus) gefordert, sich dem Urteil des Kaisers zu unterwerfen. Nach mehreren Jahren unter Hausarrest wurde er verfolgt und schließlich 64 oder 67 n. Chr. von Nero enthauptet. Später wurde sein Quartier zunächst in ein Oratorium und dann im 4. Jahrhundert in eine Kirche umgewandelt.
San Paolo alla Regola wurde 1594 der Ordensgemeinschaft der Augustiner-Discalceaten überlassen, die es wiederum 1619 den Brüdern des Dritten Ordens des Heiligen Franziskus von Sizilien überließen, die in dem Gebäude links von der Kirche ein Collegium Siculum als Ausbildungs- und Studienzentrum einrichteten. Die Kirche wurde Ende des 17. Jahrhunderts nach einem Entwurf des Bologneser Architekten Giovanni Battista Bergonzoni vollständig umgebaut, aber die Fassade wurde erst 1728 von Giuseppe Sardi nach einem Entwurf von Giacomo Cioli fertiggestellt. Die Fassade ist in zwei Teile gegliedert. Im oberen Teil befindet sich ein Fenster, das von einem Flachrelief mit der Darstellung des Heiligen Paulus überragt wird; im unteren Teil umrahmen sechs Pilaster das Eingangsportal und die beiden Seitentüren. Die Inschrift „GENTIUM DOCTORI DIVO PAULO APOSTOLO COLLEGIUM SICULUM TERT ORD S. FRANCISCI“ (Das sizilianische Kolleg des Dritten Ordens des Heiligen Franziskus, dem Heiligen Paulus, dem Meister der Heiden, gewidmet) trennt die beiden Orden voneinander.
Der Innenraum hat die Form eines griechischen Kreuzes mit vier Kapellen an den Ecken. An der Rückseite befindet sich die große Apsis mit Fresken von Luigi Garzi, die Geschichten aus dem Leben des Heiligen Paulus darstellen. Die Kirche bewahrt auch ein wundertätiges Bild der stillenden Maria aus dem 14. Jahrhundert, Werke von Giovanni Battista Lenardi, Raffaele Stern, Michele Rocca, Giacinto Calandrucci und Francesco Mazzola, bekannt als Parmigianino.
In den 1970er Jahren kamen bei der Restaurierung mehrerer Gebäude rund um die Kirche und den Palazzo Specchi aus dem 16. Jahrhundert einige wichtige Strukturen aus der römischen Epoche zum Vorschein. Die Insula von San Paolo alla Regola ist heute einer der interessantesten Orte im unterirdischen Rom, eine Reise in die Vergangenheit, die die lange Baugeschichte einer Ecke der Stadt hinter der Tiberinsel erzählt.
Area Sacra di Largo Argentina – Der Heilige Bezirk von Largo Argentina
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Fontana Delle Tartarughe - Schildkrötenbrunnen
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