D'origine très ancienne, l'église doit son nom à la route qui, à l'époque classique, constituait le premier tronçon urbain de la Via Flaminia – dont l'actuelle Via del Corso suit le tracé. Elle a été bâtie avec les vestiges de bâtiments romains, peut-être des entrepôts commerciaux transformés en diaconie, probablement à la fin du VIIe siècle.
Son aspect baroque actuel date des grands travaux de rénovation entrepris en vue de l'Année Sainte de 1650 et confiés à Cosimo Fanzago, mais l'édifice primitif destiné au culte et à l'assistance des fidèles avait déjà subi des changements radicaux au cours des siècles : probablement à cause des fréquentes inondations du Tibre, l'église avait été reconstruite en 1049 à un niveau plus élevé, en murant en partie les structures préexistantes et en les transformant en crypte de la nouvelle église médiévale, pour être ensuite agrandie et surélevée à la fin du XVe siècle, avec des interventions qui se sont poursuivies tout au long du XVIe siècle. L'élégant clocher, œuvre de Martino Longhi l'Ancien, date de 1580, tandis que la belle façade du XVIIe siècle, avec son portique et sa loggia, est l'œuvre de Pietro da Cortona, qui a ajouté au clocher un revêtement en plâtre et des décorations en stuc très élaborées.
L'intérieur, à trois nefs, étonne par la richesse de sa décoration : les marbres polychromes, les stucs dorés, les peintures aux couleurs vibrantes des XVIIe et XVIIIe siècles et le jaspe rouge de Sicile recouvrant les douze colonnes anciennes en cipolin lui donnent un aspect solennel et festif. Le passé de l'église est attesté par les vestiges d'un sol cosmatesque dans la chapelle du Sacrement, au fond de la nef droite, et par l'icône de la Madonna Advocata sur le maître-autel, l'œuvre d'un Petrus pictor non identifié, datée entre le XIe et le XIIIe siècle, à qui l'on attribue de nombreux miracles. En raison de la proximité de la résidence romaine de la mère de Napoléon, plusieurs membres de la famille Bonaparte furent temporairement enterrés dans l'église, notamment Zenaide Bonaparte, dont le monument funéraire est encore conservé aujourd'hui.
Une porte située à gauche de l'atrium donne accès aux salles souterraines, la partie la plus ancienne de l'église, abritant la crypte. À l'intérieur de l'édifice étaient conservées des fresques datant de la fin du VIe siècle et du début du VIIe siècle, avec les Histoires des Sept Dormants d'Éphèse, le Jugement de Salomon et l'Oraison dans le jardin. Des épisodes de la vie de saint Érasme et de saint Jean et saint Paul furent ajoutés au VIIIe siècle. L'arrangement du XVIIe siècle et les interventions réalisées par Pietro da Cortona lui-même contribuèrent à leur sauvegarde, mais en 1960, certains d'entre eux furent détachés à des fins de conservation et sont aujourd'hui exposés au Museo Nazionale Romano – Crypta Balbi. Selon une légende, saint Paul aurait été emprisonné dans ce lieu : une des salles de l'église souterraine abrite une colonne corinthienne en granit, à laquelle il aurait été attaché, et un puits octogonal d'où une source prodigieuse aurait jailli à la suite de prières.
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