L'église est située le long de l'ancienne Via Labicana (l'actuelle Via Casilina), dans une zone qui, à l'époque romaine, appartenait à Hélène, la mère de l'empereur Constantin Ier, et qui est aujourd'hui connue sous le nom de Ad Duas Lauros, puisqu'elle fait partie des itinéraires de pèlerinage de la Via Francigena du Sud.
Avant de devenir propriété impériale, la zone abritait la nécropole des Equites Singulares, la garde personnelle de l'empereur, et les catacombes des Saints Marcellin et Pierre, construites pendant la persécution de Dioclétien (284-305). Vers 330, Constantin Ier y fit construire un mausolée, aujourd'hui connu sous le nom de Mausolée d'Hélène, avec une basilique cruciforme attenante dédiée aux saints Marcellin et Pierre, enterrés dans les catacombes du même nom.
À la fin du Moyen Âge, la basilique, fragilisée dans ses fondations peut-être par des tunnels creusés dans les catacombes, se délabre peu à peu et est abandonnée. En réutilisant partiellement ses ruines, une nouvelle petite église dédiée aux deux saints a été érigée entre 1632 et 1638 sous le pape Urbain VIII, puis agrandie en 1765 sous le pontificat du pape Clément XIII.
L'église actuelle, construite en 1922 par le chapitre du Latran sur un projet de l'ingénieur Guglielmo Palombi, est reliée au mausolée d'Hélène et aux catacombes des saints Marcellin et Pierre, auxquelles on accède depuis la cour de l'oratoire, à côté de l'église, par un portail monumental du XVIIIe siècle.
À l'extérieur, un portique à trois arches soutenu par deux colonnes corinthiennes s'ouvre entre deux corps latéraux à quatre pilastres corinthiens. Au-dessus de ces derniers se trouve une façade simple avec une fenêtre à balustrade flanquée de deux niches et surmontée d'un tympan triangulaire. L'intérieur, de plan basilical, est divisé en trois nefs par deux rangées de colonnes doriques en travertin. La nef est couverte d'un plafond à caissons et se termine par une abside semi-circulaire où se trouve un retable du XVIIIe siècle représentant le Martyre des Saints Marcellin et Pierre, une huile sur toile d'origine romaine.
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