Située entre la Via del Corso et la Via del Babuino, la basilique doit son nom à une ancienne petite église dédiée à la Vierge et dirigée par des frères carmélites. La nouvelle construction, conçue par Carlo Rainaldi, a été commandée par le cardinal Gerolamo Gastaldi suivant la volonté du pape Alexandre VII.
La première pierre fut posée le 15 juillet 1662, mais en 1667, à la suite de la mort du pape, les travaux furent interrompus et repris quelques années plus tard par Carlo Fontana et Mattia de Rossi, sous la supervision de Gian Lorenzo Bernini. La basilique fut achevée en 1675, même si les décorations internes ont été terminées en 1679.
Santa Maria in Montesanto et la voisine Santa Maria dei Miracoli sont connues comme les "églises jumelles"; elles ont été conçues par Rainaldi comme des bâtiments symétriques, mais en raison de problèmes d'espace, elles ont des planimétrie et des coupoles différentes, même si depuis la place elles semblent identiques grâce à un effet d'optique.
Le Bernin a en effet apporté quelques variations au projet original de Rainaldi, tout d'abord le plan, qui est devenu elliptique pour mieux s'adapter à la conformation de la zone. La basilique possède une coupole dodécagonale et un clocher du XVIIIe siècle, conçu par Girolamo Theodoli. L'intérieur est dominé par d'élégants stucs blancs et comporte trois chapelles de chaque côté, richement polychromées. Sur l'autel principal se trouve le tableau de la Madonna del Carmine di Monte Santo (XVIe siècle) qui, selon une ancienne légende, fut miraculeusement achevé après qu'une jeune fille, incapable de représenter la couleur du visage de la Vierge, se fut endormie et trouva l'image mystérieusement achevée à son réveil.
L'église a été confiée aux carmélites jusqu'en 1825, date à laquelle le pape Léon XII a ordonné sa restauration et lui a donné le titre de basilique mineure. En 1953, confiée à Monseigneur Ennio Francia, elle devient le siège de la Messe des artistes, officiellement instituée en 1951 par le pape Pie XII. À cette époque, quelques travaux de restauration et d'embellissement ont été réalisés, parmi lesquels le Via Crucis et l'autel des célébrations. De fin octobre à fin juin, on célèbre chaque dimanche la messe des artistes, dont le lecteur est généralement un acteur. La basilique est en fait également connue sous le nom d'"église des artistes", en raison de son lien avec le monde de l'art et de la culture et des funérailles de nombreux artistes qui y sont souvent célébrées.
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