Dans le Rione Monti, en face de la Tour des Milices, un escalier scénographique du XVIIe siècle à deux rampes mène à une église de fondation ancienne, enrichie d'œuvres d'art précieuses au cours des siècles suivants. L'église actuelle, dédiée au fondateur de l'ordre dominicain et au pape Sixte II, a été construite avec le monastère attenant sur le site de l'ancienne Santa Maria a Magnanapoli à la demande de Pie V, suite aux requêtes insistantes des moniales dominicaines. Leur monastère de San Sisto, situé sur la voie Appienne, se trouvait dans un endroit infesté par la malaria, raison pour laquelle la nouvelle église, une fois achevée, fut également appelée San Sisto Nuovo. Les travaux de construction, commencés en 1569, ont toutefois duré longtemps, près d'un siècle, impliquant plusieurs architectes comme Giacomo Della Porta, Nicola et Orazio Torriani et Vincenzo della Greca, qui a achevé la façade en 1655.
La haute façade est ornée de quatre niches avec des statues (dont deux sont attribuées à Stefano Maderno) et est couronnée de huit candélabres flamboyants. Sur l'architrave du portail, on trouve les armoiries des Dominicains : un chien avec une torche allumée entre les dents, représentant la fidélité au message évangélique et l'ardeur à le défendre. En effet, avec un jeu de mots, les Dominicains étaient appelés Domini canes, c'est-à-dire les " chiens du Seigneur ". L'intérieur de l'église, à nef unique, est riche en décorations et en marbres polychromes, avec de belles fresques du XVIIe siècle. À noter le groupe sculptural " Noli me tangere " d'Antonio Raggi, fidèle collaborateur de Gian Lorenzo Bernini et souvent exécuteur des modèles du maître, par exemple : les statues du Christ et de Marie-Madeleine qui se trouvent dans la chapelle Alaleona, également conçue par le Bernin, à qui l'on doit aussi le maître-autel de l'église. La troisième chapelle à gauche abrite une fresque du XVe siècle découverte par hasard à la fin du XVIIIe siècle : attribuée à Benozzo Gozzoli, élève de Fra' Angelico, elle représente la Vierge au trône.
Le monastère attenant des moniales dominicaines a été confisqué par l'État italien en 1870 ; dans les années 1930, il est devenu le siège du Collège pontifical Saint-Thomas (aujourd'hui Université pontificale), connu sous le nom d'Angelicum, qui a donné son nom à la place. Rassemblé autour d'une grande cour du XVIe siècle avec des pilastres, il abrite un important tryptique de Lippo Vanni dans une salle du rez-de-chaussée.
Tour des Milices
Villa Aldobrandini
L'église de Sant'Agata dei Goti
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