L'église s'appelait à l'origine Santo Stefano de Pinea, en hommage à l'énorme pomme de pin de l'époque romaine dont est issu le nom du quartier dans lequel elle se trouve et qui est aujourd'hui conservée dans la Cité du Vatican. Son nom curieux actuel proviendrait de l'un des nombreux artefacts romains trouvés dans la région ou qui sont sortis du sous-sol au fil des siècles. Comme d'autres bâtiments de la région, l'église se dresse sur les ruines d'un grand temple égyptien, appelé Iseo Campense : "cacco" est, selon certaines sources, la mauvaise prononciation populaire de macaco (macaque), le nom donné à une statue du dieu égyptien Thot, représenté comme un singe à tête de chien.
Les origines de l'église sont très anciennes, bien que la date exacte de sa fondation ne soit pas connue. Sa construction est généralement datée du IXe siècle avec le pape Pascal Ier, dont l'image était représentée dans la mosaïque de l'abside détruite en 1607. Le clocher, aujourd'hui intégré au monastère voisin, et l'abside datent du XIIe siècle. En 1563, le pape Pie IV accorda le bâtiment à l'ordre bénédictin Silvestrino, qui rénova l'église au XVIIe siècle dans un style baroque.
L'intérieur, qui ressemble à une basilique, est divisé en trois nefs séparées par 12 colonnes anciennes faites de cipollino, de marbre africain et de granit oriental. Plus tard, cinq chapelles ont été ajoutées et, au milieu du XIXe siècle, un nouveau sol a été réalisé avec du marbre provenant de l'ancienne basilique de Saint-Paul-hors-les-Murs, détruite par un incendie en 1823. Sur le mur de droite, se trouve l'œuvre la plus importante de l'église, la fresque de la "Pietà" de Perìn del Vaga, l'élève préféré de Raphaël ; les autres peintures sont de Cesare Nebbia, Giovanni Baglione et Cristoforo Casolani, un élève de Pomarancio. Il faut également noter le chœur en bois de 1668, le crucifix du XVIIe siècle et l'orgue de 1642 dans la contre-façade.
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