L'église, dont l'histoire et le charme sont considérables, a été construite sur le lieu antérieurement occupé par l'église médiévale de San Nicolò de Curte, probablement appelée ainsi en tant que partie d'un complexe de bâtiments propres de la famille Orsini, aux caractéristiques classiques d'une cour, dotée de tours, d'écuries, de puits et de jardins potagers bordeés par d’un mur. Ainsi, le Pape Jules II Della Rovere qui, au début du XVIe siècle, octroya aux habitants de Viterbe qui s'étaient transférés à Rome le bénéfice du culte de la Vierge de la Quercia, une icône mariale qui a épargné à la ville une terrible épidémie de peste. Ainsi, l'église reçut sa dénomination actuelle, un nom très bien accueilli par le Pontife en raison du symbole du chêne qui représentait le blason de sa famille.
Parmi les habitants de Viterbo qui avaient choisi de vivre à Rome, plusieurs exerçaient le métier de boucher. Par conséquent, la corporation, alors très influente, choisit très spontanément de se regrouper pour élever la Vierge de la Quercia au rang de sainte patronne, afin de convertir l'église en siège de leur confrérie et entreprendre de nombreux projets de rénovation. Toutefois les travaux de restauration se révélèrent inadaptés si bien qu'au début du XVIIIe siècle, la Confrérie opta pour la nécessité de reconstruire intégralement l'église: les travaux ont été confiés au sémillant architecte Filippo Raguzzini qui est considéré comme l'un des plus célèbres de la période rococo romaine et qui a également aménagé la pittoresque Piazza di Sant'Ignazio, aussi à Rome, œuvre ultérieurement poursuivie par Domenico Gregorini.
Afin de relier la place dominée par l'église à la Piazza Capodiferro au début du XXe siècle, on a abattu tout un quartier, bien que la conception originale des espaces urbains soulignait encore la distincte façade Rococo incurvée. L'intérieur a la forme d'une croix grecque avec un dôme et trois chapelles. Ses revêtements en marbre et ses fresques sont le résultat de restaurations du XIXe siècle. Sur le maître-autel, l'image de la Vierge de la Quercia trône avec un magnifique décor où figurent les symboles de l'Università dei Macellari, présents aussi sur la balustrade métallique qui la borde. On peut encore considérer que l’ Église de Santa Maria della Quercia représente l'église des bouchers de Rome, qui organisent tous les ans une célébration sur son parvis et sur la Piazza Capo di Ferro.
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