La iglesia de Santa Prisca se encuentra en la zona donde la tradición sitúa la presencia del culto cristiano más antiguo del monte Aventino. Se trata del titulus Aquilae et Priscillae, los padres de Santa Prisca, bautizada por San Pedro a los trece años y martirizada en el siglo I. La misma tradición indica que en este lugar reposan también los restos de los apóstoles San Pedro y San Pablo.
En el siglo III, durante el pontificado del papa Eutiquiano, se halló el cuerpo de Santa Prisca y se le dedicó un lugar de culto. Según la hagiografía, Santa Prisca, durante el reinado de Claudio, fue encarcelada por negarse a venerar al dios Apolo. Debido a su fe inquebrantable, fue azotada y condenada a muerte entre las fieras del Circo Máximo. Milagrosamente, sin embargo, los leones cayeron a sus pies. La santa fue arrojada a la pira, pero las llamas tampoco le causaron daño. Para matarla, la llevaron al decimo milliario de la via Ostiense y la decapitaron.
La Domus Priscae es conocida como uno de los centros cristianos más importantes. Tras varias restauraciones, una de ellas debido a la devastación causada por los normandos bajo el mando de Roberto Guiscardo en 1084, en 1599 adquirió el aspecto que vemos hoy.
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