La iglesia es un suntuoso edificio barroco ex-voto: el Papa Alejandro VII la construyó en el emplazamiento de una iglesia predecesora que estaba consagrada a Santa María en Campitelli para acoger una imagen sagrada de la Virgen María que se consideraba milagrosa desde la antigüedad y a la que la ciudad se encomendó en la terrible epidemia de peste de 1656. El proyecto se adjudicó a Carlo Rainaldi, que fue discípulo de Bernini: el Papa ponía la primera piedra el día 29 de septiembre del año 1660 y concedía a la Virgen el título de Romanae Portus Securitatis para la ocasión. El 14 de enero de 1662, el icono fue transladado al nuevo templo que se estaba construyendo.
La fachada de mármol travertino tiene dos órdenes de columnas independientes y sin conexión con los muros: aunque está desprovista de estucos y esculturas al estilo de la mayoría de las iglesias barrocas, ofrece extraordinarios efectos de claroscuro, escenográficos y plásticos. La cúpula, revestida de azulejos, está apoyada en un tambor cilíndrico bajo. La estructura se completa con una elegante linterna en estilo barroco con ocho volutas ricamente decoradas.
La planta, de gran complejidad, se compone por dos cuerpos distintos, uno con forma de cruz griega y el otro formado por un espacio cuadrado concluido por un ábside y cubierto por una cúpula, y cuyas perspectivas valorizan el espectacular altar mayor proyectado por Rainaldi y realizado por Giovanni Antonio De Rossi con la colaboración de Ettore Ferrata. En el centro del altar se encuentra el icono, una obra preciosa en lámina de cobre dorada y esmaltada, que probablemente data del siglo XI. Las capillas secundarias contienen obras de los más grandes pintores barrocos de Roma: Sebastiano Conca, Giovanni Battista Gaulli (conocido como Il Baciccia) y Luca Giordano.
En el claustro anexo a la iglesia es visible parte del sótano del Templo de Apolo Sosiano.
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