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La iglesia originalmente se llamaba Santo Stefano de Pinea, en homenaje a la enorme piña romana de la que deriva el nombre del barrio en el que se ubica y que hoy se conserva en la Ciudad del Vaticano. Su curioso nombre actual deriva de uno de los muchos hallazgos de la época romana encontrados en la zona o surgidos del subsuelo a lo largo de los siglos. Como otros edificios de la zona, la iglesia se levanta sobre las ruinas de un grandioso templo egipcio, el llamado Iseo Campense: "cacco" es, según algunas fuentes, la mala pronunciación popular de macaco (macacco), nombre atribuido a una estatua del dios egipcio Thoth representado en forma de mono con cabeza de perro.
Los orígenes de la iglesia son muy antiguos aunque se desconoce el momento exacto de su fundación. Su construcción se remonta generalmente al siglo IX con el Papa Pascual I, cuya imagen estaba representada en el mosaico del ábside destruido en 1607. El campanario, ahora incorporado al monasterio cercano, y el ábside datan del siglo XII. En 1563 el Papa Pío IV concedió el edificio a la Orden Benedictino Silvestrino, que renovó la iglesia en estilo barroco en el siglo XVII.
El interior, de planta basilical, está dividido en tres naves separadas por 12 columnas antiguas de cipollino, mármol africano y granito oriental. En períodos posteriores se añadieron cinco capillas y, a mediados del siglo XIX, se creó un nuevo piso con mármol de la antigua Basílica de San Paolo Fuori le Mura, destruida por un incendio en 1823. En la pared derecha se encuentra la obra más significativa de la iglesia, el fresco con la "Piedad" de Perìn del Vaga, alumno favorito de Rafael; otras pinturas son los lienzos de Cesare Nebbia, Giovanni Baglione y Cristoforo Casolani, alumno de Pomarancio. También destacan el coro de madera de 1668, el crucifijo del siglo XVII y el órgano de 1642 en la contrafachada.
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