Die Arbeiten am Bau des monumentalen Sant'Andrea della Valle begannen 1591 nach einem Entwurf von Gian Francesco Grimaldi und Giacomo Della Porta. Sie wurden zunächst zum großen Teil von Kardinal Alessandro Peretti di Montalto (dem Neffen von Papst Sixtus V.) finanziert, zogen sich aber bis weit ins nächste Jahrhundert hinein. Im Jahr 1608 vergrößerte Carlo Maderno, der mit der Fertigstellung des Gebäudes beauftragt war, das Querschiff und erhöhte die Kuppel. Aus der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts stammt jedoch die sehr hohe und prächtige Travertin Fassade, ein Werk von Carlo Rainaldi, der den Entwurf von Maderno teilweise übernahm, aber die Plastizität der Bauelemente und das Helldunkel hervorhob.
Das Innere der Kirche hat die Form eines lateinischen Kreuzes mit einem großen Kirchenschiff, das von acht hohen Kapellen flankiert wird, die den vertikalen Rhythmus des Gebäudes unterstreichen. Eine davon, die Barberini-Kapelle, ist auch als „Tosca-Kapelle“ bekannt, da ein Teil der Handlung von Puccinis Oper hier spielt. Zwei weitere Seitenkapellen blicken auf die Apsis, die reich mit Gold verziert und von Mattia Preti mit Fresken bemalt wurde. An den Enden des Kirchenschiffs befinden sich zwei seltene Zeugnisse der alten vatikanischen Basilika, die 1614 hierher verlegt wurden: die Grabmäler der Päpste Pius II. und Pius III. Piccolomini, das erste aus der Zeit um 1470, das zweite aus dem frühen 16.
Die von Maderno entworfene und am 6. November 1622 eingeweihte Kuppel ist in Größe und Höhe nur der des Petersdoms unterlegen. Von raffinierter Originalität sind die Kapitelle der Laterne der Kuppel mit Putten, die mit ihren Flügeln eine Art Volute bilden. Der junge Francesco Borromini, der einige Jahre zuvor von seinem Onkel Carlo Maderno nach Rom gerufen worden war, um am Petersdom zu arbeiten, arbeitete daran. Das Innere der Kuppel ist mit herrlichen Fresken geschmückt, die Giovanni Lanfranco zwischen 1621 und 1625 malte. Sie sind ein Meisterwerk des barocken Illusionismus, das den Himmel in das Innere der Kirche bringt. Die Arbeiten wurden zur gleichen Zeit wie die Fresken der Pendentifs und der Apsis des Querschiffs ausgeführt, die Domenichino zwischen 1621 und 1628 malte.
Draußen, an der Seite der Kirche, steht die Statue des so genannten „Abate Luigi“ (Abt Luigi), eine der vielen sprechenden Statuen der Stadt.
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