Die Kirche ist ein prächtiges Ex-voto aus der Barockzeit. Sie wurde nämlich von Papst Alexander VII. an der Stelle einer früheren, Santa Maria in Campitelli geweihten Kirche errichtet, um ein heiliges Bild der Jungfrau zu beherbergen, die seit der Antike als wundertätig galt und der sich die Stadt während der schrecklichen Pestepidemie von 1656 anvertraut hatte. Das Projekt wurde Carlo Rainaldi, einem Schüler Berninis, anvertraut. Der Papst legte am 29. September 1660 den Grundstein und verlieh der Madonna zu diesem Anlass den Titel Romanae Portus Securitatis. Am 14. Januar 1662 wurde die Ikone in das neue, noch im Bau befindliche Gotteshaus transportiert.
Die Fassade, ganz aus Travertin, ist in zwei Ordnungen mit freistehenden Säulen, die nicht mit den Wänden verbunden sind, gegliedert. Obwohl sie keinen Stuck und keine Skulpturen enthält, wie in so vielen anderen Barockkirchen, bietet sie außergewöhnliche Hell-Dunkel-Effekte, die sowohl dramatisch als auch plastisch sind. Die mit Kacheln bedeckte Kuppel ruht auf einer niedrigen zylindrischen Trommel. Eine elegante Barocklaterne mit acht reich verzierten Voluten vervollständigt die Struktur.
Der Grundriss ist recht komplex. Die Kirche besteht aus zwei verschiedenen Teilen, einem ersten Teil in Form eines griechischen Kreuzes und einem zweiten Teil, der aus einem quadratischen Raum besteht, der von einer Apsis abgeschlossen und mit einer Kuppel bedeckt ist. Die Perspektiven dieses zweiten Teils heben den dramatischen Hochaltar hervor, der von Rainaldi entworfen und von Giovanni Antonio De Rossi unter Mitwirkung von Ettore Ferrata ausgeführt wurde. In der Mitte des Altars befindet sich die Ikone, ein kostbares Werk aus vergoldeter Kupferfolie und Emaille, das wahrscheinlich aus dem 11. Jahrhundert ist. Die Seitenkapellen beherbergen Werke der größten Barockmaler Roms: Sebastiano Conca, Giovanni Battista Gaulli (bekannt als Il Baciccia) und Luca Giordano.
In dem an die Kirche angrenzenden Kreuzgang ist ein Teil des Untergeschosses des Apollo-Sosianus-Tempels zu sehen.
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