Située au sommet de la colline du Caelius, l'église Santa Maria in Domnica est une ancienne diaconie probablement fondée dès le VIIe siècle sur les vestiges romains de la caserne de la 5e cohorte des Vigili. Le nom "in Domnica" est d'origine incertaine : il pourrait dériver du nom Ciriaca (dont la traduction du grec signifie "appartenant au Seigneur"), du terme "dominicum" utilisé pour désigner les premiers lieux de culte chrétiens, ou des "praedia dominica", zones de dépendance impériale sur le territoire desquelles se trouvait l'église.
Son aspect actuel est dû en grande partie à l'intervention du pape Pascal Ier qui, au IXe siècle, l'a reconstruite à partir des fondations, en l'agrandissant et en la décorant de magnifiques mosaïques en forme d'abside. Entre 1513 et 1514, grâce à l'intervention du cardinal titulaire Giovanni de' Medici, futur pape Léon X, la façade a été reconstruite sur un projet d'Andrea Sansovino, qui a également conçu l'élégant portique à cinq arches, sur des piliers et des pilastres d'ordre toscan, avec des protomes léonins qui font allusion au nom pris par le pape commanditaire. Dans le clocher, le long du flanc droit, se trouve une cloche du XIIIe siècle, l'une des rares à Rome à avoir échappé à l'usure du temps.
L'intérieur de l'église a un plan basilical avec trois nefs divisées par 18 colonnes anciennes en granit avec des chapiteaux corinthiens. Le plafond à caissons en bois a été réalisé en 1565-1566 par le cardinal Ferdinand de Médicis, perpétuant ainsi le lien entre la famille Médicis et l'église Santa Maria in Domnica. Au-dessous, une frise avec des motifs héraldiques a été dessinée par Giulio Romano. L'église est dominée par la mosaïque de l'abside commandée par le pape Pascal Ier, qui apparaît aux pieds de la Vierge Marie au milieu d'une foule d'anges : l'un des meilleurs exemples de ce que l'on appelle la "renaissance carolingienne" à Rome. Les fresques situées sous la mosaïque datent quant à elles du XVIIe siècle.
L'église donne sur la Piazza della Navicella (à Rome, l'église est également connue sous le nom de Santa Maria alla Navicella), ainsi appelée en raison de la fontaine en forme de navire romain commandée par Léon X sur le modèle d'une autre plus ancienne et probablement aussi l'œuvre d'Andrea Sansovino.
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