À proximité de monuments importants tels que le Palais Farnèse, le Pont Sisto et la via Giulia, dans le Rione Regola, l'église se dresse sur le site de l'église encore plus ancienne de « San Benedetto de Arenula », donnée en 1558 par le Pape Paul IV à San Filippo Neri et à l'institution de charité en faveur des pèlerins, des pauvres et des malades fondée par lui même. Son nom actuel et son apparence dérivent de l'Archiconfrérie des Pèlerins et Convalescents de la Sainte Trinité, qui à la fin du XVIe siècle a commencé sa reconstruction en raison de l'état de délabrement dans lequel se trouvait l'ancienne église.
La construction du nouveau bâtiment a été initialement confiée à Martino Longhi l'Ancien ; après sa mort les travaux furent interrompus et repris en 1603 sous la direction de Giovanni Paolo Maggi, un architecte peu connu. En 1616, l'église, dotée aussi d'un simple dôme orné d'une gracieuse lanterne et de deux clochers, est officiellement consacrée. La haute façade, à effet pictural, légèrement concave et décorée de statues en stuc des quatre Évangélistes, a été construite environ un siècle plus tard sur un dessin de Francesco De Sanctis, à qui l'on doit également les escaliers de Trinità dei Monti en collaboration avec Alessandro Specchi. L'intérieur de l'église a la forme d'une pseudo croix latine et possède une grande nef avec trois chapelles de chaque côté remaniée par Antonio Sarti en 1853. L'église abrite de nombreuses œuvres d'art, parmi lesquelles il y a le retable de Guido Reni avec la Sainte Trinité peinte en 1625 ( c'est dit en un peu plus de vingt jours) ; le groupe en marbre de Saint Matthieu et l'Ange, réalisé par le flamand Jacob Cobaert et le toscan Pompeo Ferrucci, et la Vierge à l'Enfant avec des saints peinte par le Cavalier d'Arpino. Dans la chapelle du transept gauche, la fresque représentant la Vierge « Auxilium Christianorum » est conservée : des pouvoirs miraculeux sont attribués à l'image provenant du mur extérieur du Palazzo Capranica et fort endommagée.
Un immense hospice était annexé à l'église : dont la plupart démoli en 1940, il avait été construit en 1625 lors du jubilé de cette année-là et devint le centre de l'hospitalité religieuse à Rome, accueillant jusqu'à 400 000 personnes pendant les deux cents ans environ d'activité. En 1849, lors des affrontements avec l'armée française pour la défense de la République Romaine, l'hospice est transformé en hôpital militaire, dirigé en effet par la princesse Cristina Trivulzio di Belgiojoso avec d'autres femmes patriotes italiens et la journaliste américaine Margaret Fuller Ossoli. L'hôpital a soigné plus de 1 500 blessés, notamment Goffredo Mameli, auteur des paroles de l'Hymne National Italien, décédé ici à l'âge de 21 ans.
Photo: Chiesa della Santissima Trinità dei Pellegrini
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