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En el lugar donde surge la actual Iglesia, ya en el siglo VIII surgìa una iglesia dedicada a la Santissima Virgen en Sassia.
La Iglesia de Santo Spirito en Sassia fue construida por voluntad del Rey Ine de Sassia, para los peregrinos de la "nación" sajona; el actual Wessex.
A lo largo de los siglos, la Iglesia fue destruida e reconstruida muchas veces, y en el 1538 fuè encargado el arquitecto Antonio Sangallo el Joven, para las obras de reforma; la reconstrucciòn fue completada durante el pontificado de Pío V.
La fechada de la Iglesia es de dos nivels: la parte inferior tiene seis semi-pilastras, incluido el portal y cuatro nichos; el segundo tiene cuatro, incluido un roseton coronado por el escudo papal de Sixto V.
Es probable que la parte alta de la fachada sea obra de Ottaviano Mascherino, que la realizó por encargo del Papa Sixto V, según un dibujo de Sangallo.
El interior tiene un efecto magnifico por la elegancia de las lineas: hay nave central con cinco capillas por lado y un gran ábside; la nave y las capillas laterales, están decoradas con frescos vivos y brillantes, que decoran y embellecen la Iglesia.
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