Die Kirche Santa Maria in Domnica steht auf dem Scheitel des Caelischen Hügels und ist eine frühchristliche Diakonie, die wahrscheinlich schon im 7. Jahrhundert auf den römischen Überresten der Kaserne der V. Kohorte der Vigiles, das heißt der Feuerwehr, gegründet wurde. Der Namenszusatz „in Domnica“ ist von ungewisser Herkunft: er könnte sich von dem Namen Ciriaca ableiten (dessen Übersetzung aus dem Griechischen „dem Herrn gehörend“ bedeutet), von dem Begriff „dominicum“, mit dem die ersten christlichen Kultplätze bezeichnet wurden, oder von den „praedia dominica“, den kaiserlichen Besitzungen, auf deren Gebiet die Kirche gestanden haben könnte.
Ihr heutiges Aussehen verdankt sie vor allem Papst Paschalis I., der sie im 9. Jahrhundert von Grund auf neu errichtete, vergrößerte und mit prächtigen Mosaikbilder in der Apsiswölbung und am Apsisbogen verzierte. Zwischen 1513 und 1514 wurde die Fassade dank der Intervention des Kardinals Giovanni de’ Medici, des späteren Papstes Leo X., nach einem Entwurf von Andrea Sansovino umgebaut, der auch den eleganten fünfbogigen Portikus auf Säulen und Pilastern toskanischer Ordnung mit leoninischen Protomen entwarf, die auf den Namen des Auftraggebers anspielten. Im Glockenturm an der rechten Seite befindet sich eine Glocke aus dem 13. Jahrhundert, eine der wenigen in Rom, die von den wiederkehrenden Abwürfen verschont geblieben ist.
Das Innere der Kirche hat einen basilikalen Grundriss mit drei Schiffen, die durch 18 antike Granitsäulen mit korinthischen Kapitellen geteilt werden. Die hölzerne Kassettendecke wurde 1565-1566 von Kardinal Ferdinando de' Medici angefertigt und setzt die Verbindung zwischen der Familie Medici und der Kirche Santa Maria in Domnica fort. Darunter befindet sich ein Fries mit heraldischen Motiven, das von Giulio Romano entworfen wurde. Die Kirche wird von dem Apsidenmosaik beherrscht, das von Papst Paschalis I. in Auftrag gegeben wurde. Der Papst erscheint zu Füßen der Jungfrau Maria inmitten einer Schar von Engeln: eines der besten Beispiele der so genannten „karolingischen Renaissance“ in Rom. Die Fresken unterhalb des Mosaiks stammen dagegen aus dem 17.
Die Kirche überblickt die Piazza della Navicella (in Rom ist die Kirche auch als Santa Maria alla Navicella bekannt), so genannt wegen des Brunnens in Form eines römischen Schiffes, der von Leo X. nach dem Vorbild eines älteren Brunnens in Auftrag gegeben wurde und vermutlich ebenfalls ein Werk von Andrea Sansovino ist.
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